?? GMP確認(rèn)與驗證

??????? 我公司于今年完成了YWJ-250-II型全自動軟膠囊機(jī)清潔驗證、A-OW-142-01電子監(jiān)管賦碼系統(tǒng)確認(rèn)、裝盒生產(chǎn)線再確認(rèn)等工作，質(zhì)量管理部在協(xié)助這些工作進(jìn)行的過程中發(fā)現(xiàn)部分人員對確認(rèn)和驗證區(qū)分的不夠明確，那么，確認(rèn)和驗證的區(qū)別究竟在何？而2010版GMP條款第一百四十九條規(guī)定應(yīng)當(dāng)根據(jù)驗證的結(jié)果確認(rèn)工藝規(guī)程和操作規(guī)程。該條款是否混淆了確認(rèn)和驗證的定義？新版中的確認(rèn)和驗證定義是否科學(xué)？

??????? 對此我們進(jìn)行了討論：

??????? 1．根據(jù)新版術(shù)語釋義，確認(rèn)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備能正確運行并可達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。驗證是證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。所以該條款將兩者混為一談，增加了大家對條款的誤解。正解是根據(jù)驗證的結(jié)果確定是否批準(zhǔn)工藝規(guī)程和操作規(guī)程。驗證只是證明工藝規(guī)程和操作規(guī)程的可靠性和重現(xiàn)性，而不是確認(rèn)工藝參數(shù)。

??????? 2．條款對兩者的定義欠妥，只是規(guī)定了對象的不同，而對其目的卻表述的一模一樣，都是證明達(dá)到預(yù)期結(jié)果。兩者的區(qū)別恰恰就在目的上。確認(rèn)是已經(jīng)有了明確的要求或者標(biāo)準(zhǔn)，確認(rèn)結(jié)果是證明對象與設(shè)計要求或標(biāo)準(zhǔn)的符合性，驗證是已經(jīng)有了明確的目的（確保產(chǎn)品質(zhì)量），驗證結(jié)果是證明對象（過程）的可靠性和重現(xiàn)性。

??????? 新版GMP明確了確認(rèn)和驗證的定義，確認(rèn)和驗證的范圍和程度要通過風(fēng)險評估來確定，并要用文件確定下來；驗證和確認(rèn)不是一次行為，是持續(xù)進(jìn)行的，并遵循一定的生命周期。

???????? 隨著新版GMP的正式頒布，制藥企業(yè)面臨著更大的機(jī)遇和挑戰(zhàn)，驗證工作提出了更高、更全面的要求。對于驗證有以下幾個新的特點：（以下內(nèi)容來自《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）培訓(xùn)教材》）

??????? 1．明確了確認(rèn)和驗證的定義：

??????? 1.1確認(rèn)（Qualification）是證明廠房、設(shè)施、設(shè)備能正確運行并可達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。就是說要用文件和記錄的形式證明廠房、設(shè)施、設(shè)備得到滿足的認(rèn)定，確認(rèn)可以在實際或模擬的使用條件下進(jìn)行，它強調(diào)的是結(jié)果的正確性。十萬級潔凈度的環(huán)境是否能滿足生產(chǎn)的需要，是要對生產(chǎn)過程來確認(rèn)的。新版GMP規(guī)定企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器應(yīng)經(jīng)過確認(rèn)。

??????? 1.2驗證（Validation）是證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。就是說要用文件和記錄的形式證明操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)已達(dá)到要求的認(rèn)定。驗證的認(rèn)定方式可以包括如變換方法計算、將新設(shè)計規(guī)范與已經(jīng)證實的類似老設(shè)計規(guī)范進(jìn)行比較，進(jìn)行試驗和演示、文件發(fā)布前進(jìn)行評審，它強調(diào)的是過程的正確行。潔凈廠房的潔凈度是否達(dá)到十萬級，是需要驗證的，可以用測試的方法來驗證。新版GMP規(guī)定應(yīng)采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗。

??????? 2．確認(rèn)和驗證的范圍和程度應(yīng)經(jīng)過風(fēng)險評估（SIA）來確定：

??????? 風(fēng)險評估就是量化測評某一事件或事物帶來的影響或損失的可能程度。藥品生產(chǎn)過程中不是所有的設(shè)備、系統(tǒng)、操作方法等都是都要確認(rèn)和驗證。我們要進(jìn)行系統(tǒng)劃分，回答系統(tǒng)影響性評估表（SIAF）中的問題，為所選擇答案提供詳細(xì)的依據(jù)，每份完成的系統(tǒng)表格均將能夠充分地確定系統(tǒng)是“直接影響”、“間接影響”還是“無影響”。我們必須對直接影響系統(tǒng)進(jìn)行確認(rèn)和驗證。然后對每個直接影響系統(tǒng)進(jìn)行進(jìn)行質(zhì)量關(guān)鍵性評估，關(guān)鍵性評估將包括兩個步驟：確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA），確定關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP），之后對關(guān)鍵的屬性和參數(shù)進(jìn)行驗證和確認(rèn)，就解決了程度的問題。

??????? 3．驗證要文件化：

??????? 首先要有驗證主計劃，明確驗證的方針、組織、職責(zé)、待驗證的設(shè)施、設(shè)備、系統(tǒng)和工藝的概述；可接受標(biāo)準(zhǔn)；文件格式（驗證方案和報告的格式）；計劃和日程安排；變更控制；所采用的參考文獻(xiàn)。保證所有的驗證均能有效、持續(xù)的執(zhí)行。

????????制定每一個驗證的具體實施方案，包括目的、范圍和系統(tǒng)描述、人員及職責(zé)分工、計劃和日程安排、實施步驟及接受標(biāo)準(zhǔn)、偏差匯總、參考文獻(xiàn)。根據(jù)方案逐步進(jìn)行實施并做好記錄，最后整理驗證報告，包括驗證的數(shù)據(jù)匯總，偏差描述、結(jié)論（含評價及建議），再驗證范圍和周期，最后驗證小組組長批準(zhǔn)驗證報告。

??????? 4．驗證生命周期。

??????? 驗證和確認(rèn)的第一階段是從客戶的URS開始，選擇供應(yīng)商，通過SIA和RA確定驗證主計劃（VMP）；第二階段是設(shè)計確認(rèn)(DQ)；第三階段是安裝測試（相當(dāng)于FAT）；第四階段IQ、OQ和轉(zhuǎn)交；第五階段是PQ；第六階段驗證報告總結(jié)；第七階段是系統(tǒng)使用與維護(hù)（變更、定期的驗證回顧）。

??????? 總之新版GMP明確指出廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器應(yīng)經(jīng)過確認(rèn)，應(yīng)采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。對驗證和確認(rèn)證不是一次性的行為，要根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行再驗證。也就是說我們?nèi)魏魏唾|(zhì)量有關(guān)的操作和標(biāo)準(zhǔn)都要有驗證文件的支持，所有的變更和升版都是驗證生命周期的一部分。

質(zhì)量管理部：李東玉、吳萌