一、概述

藥物中的殘留溶劑系指在原料藥或輔料的生產(chǎn)中、以及在制劑制備過程中使用或產(chǎn)生而又未能完全去除的有機(jī)溶劑。根據(jù)有機(jī)溶劑對(duì)人體及環(huán)境可能造成的危害的程度，ICH將有機(jī)溶劑分為避免使用、限制使用、低毒和毒性依據(jù)尚不足四種情況。因殘留溶劑會(huì)影響產(chǎn)品的安全性，故需對(duì)其進(jìn)行研究。

二、研究方法的建立及方法學(xué)驗(yàn)證

在確定了需要進(jìn)行殘留量研究的溶劑后，需要通過方法學(xué)研究建立合理可行的檢測(cè)方法。目前，殘留溶劑的測(cè)定一般采用氣相色譜法（GC法），此法具有檢測(cè)靈敏度較高，選擇性較好的特點(diǎn)，且所需的樣品用量較少，基本可以滿足所有殘留溶劑測(cè)定的要求。采用GC（氣相）法時(shí)，需要結(jié)合藥物和所要檢測(cè)的溶劑的性質(zhì)，通過方法學(xué)研究確定合適的檢測(cè)條件。

1、研究方法的建立

1.1 色譜柱選擇

按照相似相溶的原理選擇色譜柱。毛細(xì)管柱有極性柱、非極性柱、弱極性柱和中等極性柱。填充柱有高分子多孔小球或涂漬適宜固定液的填充柱。測(cè)定含氮的堿性有機(jī)溶劑時(shí)，由于普通氣相色譜儀的不銹鋼管路、進(jìn)樣器襯管等對(duì)有機(jī)胺等含氮的堿性化合物具有較強(qiáng)的吸附作用，致使其檢出的靈敏度降低。通常采用弱極性色譜柱或經(jīng)堿處理過的色譜柱分析含氮的堿性有機(jī)溶劑，如果采用胺分析專用柱進(jìn)行分析，則效果更好。

1.2 進(jìn)樣方法

GC法包括溶液直接進(jìn)樣和頂空進(jìn)樣兩種進(jìn)樣方法。通常情況下，沸點(diǎn)低的溶劑建議采用頂空進(jìn)樣法，沸點(diǎn)高的溶劑可以采用溶液直接進(jìn)樣法，當(dāng)樣品本身對(duì)測(cè)定有影響時(shí)，也建議采用頂空進(jìn)樣法。

1.3 檢測(cè)器的選擇

一般選用FID檢測(cè)器，對(duì)含鹵素的有機(jī)溶劑如氯仿等，采用ECD檢測(cè)器可得到更高的靈敏度。通?？筛鶕?jù)藥物溶劑的殘留情況選擇合適的檢查方法。當(dāng)需要檢查的有機(jī)溶劑數(shù)量不多，且極性差異較小時(shí)，可選擇毛細(xì)管色譜柱-頂空進(jìn)樣-等溫法。當(dāng)需要檢查的有機(jī)溶劑數(shù)量較多，且極性、沸點(diǎn)差異較大時(shí)，可選擇毛細(xì)管色譜柱-頂空進(jìn)樣-程序升溫法；也可選擇填充柱或適宜極性的毛細(xì)管柱直接進(jìn)樣法。

2、方法學(xué)驗(yàn)證

2.1系統(tǒng)適用性試驗(yàn)

柱效：用被測(cè)物的色譜峰計(jì)算，填充柱法的理論板數(shù)應(yīng)大于1000，毛細(xì)管色譜柱的理論板數(shù)應(yīng)大于5000。

分離度：色譜圖中被測(cè)物色譜峰與其相鄰色譜峰的分離度應(yīng)大于1.5。

重復(fù)性：以內(nèi)標(biāo)法測(cè)定時(shí)，對(duì)照品溶液連續(xù)進(jìn)樣5次，所得被測(cè)物與內(nèi)標(biāo)物峰面積之比的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差 (RSD) 應(yīng)不大于5%；以外標(biāo)法測(cè)定時(shí)，所得被測(cè)物峰面積的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差 (RSD) 應(yīng)不大于10%。

2.2專屬性

對(duì)各種殘留溶劑定位和進(jìn)行混合溶劑的分離度試驗(yàn)，分離度應(yīng)大于1.5。同時(shí)空白溶劑對(duì)被測(cè)溶劑無干擾。

2.3線性

至少制備6個(gè)濃度（如定限，10%，20%，40%，60%，80%，100%，120%殘留溶劑限度水平），相關(guān)系數(shù)不小于0.99。

2.4檢測(cè)限和定量限

檢測(cè)限為信噪比3～5時(shí)相應(yīng)濃度或注入儀器的量。定量測(cè)定時(shí)需驗(yàn)證定量限，其限度為信噪比10～15時(shí)相應(yīng)濃度或注入儀器的量。定量限應(yīng)不高于殘留溶劑限度的50%。