為貫徹《藥品管理法》有關(guān)規(guī)定，進(jìn)一步加強藥品上市后變更管理，國家藥監(jiān)局組織制定了《藥品上市后變更管理辦法（試行）》（簡稱辦法），于2021年1月12日發(fā)布并實施。要求持有人應(yīng)當(dāng)主動開展藥品上市后研究，實現(xiàn)藥品全生命周期管理。

一、?注冊變更分類管理

1、 注冊事項變更

(1)審批類變更：持有人向CDE提出補充申請，經(jīng)批準(zhǔn)后實施。

(2)備案類變更：持有人向CDE或省局備案。

(3)備案完成之日起5日內(nèi)，NMPA官網(wǎng)對備案信息進(jìn)行公示?？稍贜MPA官網(wǎng)“查詢”-“藥品”中查詢備案信息。涉及藥品批準(zhǔn)證明文件及其附件載明的信息變更的，公示內(nèi)容與藥品批準(zhǔn)證明文件配合使用。

(4)省級藥品監(jiān)管部門應(yīng)加強監(jiān)管，根據(jù)備案變更事項的風(fēng)險特點和安全信用情況，自備案完成之日起30日內(nèi)完成對備案資料的審查，必要時可實施檢查與檢驗。

(5)備案不是行政許可，持有人按照備案資料要求提交資料進(jìn)行備案，提交備案資料后即完成備案。

(6)報告類變更：在年度報告中載明。

2、 生產(chǎn)事項變更

許可事項、登記事項變更：持有人向省級藥品監(jiān)督部門提出申請。

二、?變更情形

1、持有人變更

(1)持有人主體變更：受讓方應(yīng)在取得相應(yīng)生產(chǎn)范圍的藥品生產(chǎn)許可證后，向CDE提出補充申請。

申請變更麻醉藥品和精神藥品持有人的，受讓方還應(yīng)當(dāng)符合國家藥監(jiān)局確定的麻醉藥品和精神藥品定點生產(chǎn)企業(yè)的數(shù)量和布局要求。同意變更的，核發(fā)藥品補充申請通知書，藥品批準(zhǔn)文號和證書有效期不變。

變更后的持有人應(yīng)承擔(dān)藥品全生命周期管理義務(wù)，完成持續(xù)研究。轉(zhuǎn)讓的藥品通過GMP符合性檢查后，符合產(chǎn)品放行要求的，可以上市銷售。

(2)境外生產(chǎn)藥品持有人之間變更：由變更后的持有人向CDE提出補充申請。同意變更的，核發(fā)藥品補充申請通知書，藥品批準(zhǔn)文號和證書有效期不變。

(3)登記事項變更：持有人名稱、生產(chǎn)企業(yè)名稱、生產(chǎn)地址名稱等變更，完成藥品生產(chǎn)許可證相應(yīng)事項變更后，向省級藥品監(jiān)督部門進(jìn)行備案。境外生產(chǎn)藥品向CDE提出備案。

2、境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)

由境內(nèi)持有人按照藥品上市注冊申請的要求和程序提出申請。符合要求的可申請成為參比制劑。

設(shè)置兩年過渡期，過渡期內(nèi)，持有人可以按照《關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)定的通知》（簡稱518號文）中境外生產(chǎn)藥品（原進(jìn)口藥品)通過藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓為境內(nèi)生產(chǎn)。

3、生產(chǎn)場地變更

(1)境內(nèi)持有人或藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部變更生產(chǎn)場地、境內(nèi)持有人變更生產(chǎn)企業(yè)（包括變更、增加受托生產(chǎn)企業(yè)、持有人自行生產(chǎn)變更為委托生產(chǎn)、委托生產(chǎn)變更為自行生產(chǎn))的，持有人應(yīng)進(jìn)行研究、驗證和必要的評估，向所在地省級藥品監(jiān)督管理部門提出變更申請。省級藥品監(jiān)管部門開展現(xiàn)場檢查和技術(shù)審評，符合要求的，予以變更。并對注冊批準(zhǔn)證明文件相關(guān)信息進(jìn)行更新。涉及需要向CDE提出補充申請事項的，由持有人提出補充申請。

(2) 境外生產(chǎn)藥品生產(chǎn)場地變更，且變更后場地仍在境外的，進(jìn)行研究、評估和必要的驗證后，向CDE提出補充申請或備案。

(3)?生物制品變更藥品生產(chǎn)場地的，持有人應(yīng)當(dāng)在《藥品生產(chǎn)許可證》變更獲得批準(zhǔn)后，進(jìn)行研究驗證，屬于重大變更的，報CDE批準(zhǔn)后實施。

4、其他注冊事項變更

(1)? 生產(chǎn)過程變更：生產(chǎn)設(shè)備、原輔料及包材來源和種類、生產(chǎn)環(huán)節(jié)技術(shù)參數(shù)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等生產(chǎn)過程變更的，由持有人研究驗證后，確定變更管理類別，經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實施或者報告。

(2)? 說明書和標(biāo)簽變更：按照相關(guān)規(guī)定和技術(shù)要求進(jìn)行。

(3)? 原料藥變更：已經(jīng)通過審評審批的原料藥發(fā)生變更的，原料藥登記人應(yīng)確定變更類別經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實施或者報告，相關(guān)信息在登記平臺更新。

變更實施前，原料藥登記人應(yīng)將有關(guān)情況及時通知相關(guān)制劑持有人。制劑持有人及時進(jìn)行評估和驗證，根據(jù)有關(guān)規(guī)定提出補充申請、備案或報告。

未通過審評審批，且尚未進(jìn)入審評程序的原料藥發(fā)生變更的，原料藥登記人通過登記平臺更新相關(guān)資料。

三、?變更管理類別的確認(rèn)

1、持有人確定變更管理類別

變更管理類別已有明確要求的，持有人一般應(yīng)根據(jù)有關(guān)規(guī)定確定變更類別。變更情形未明確的，持有人在充分研究、評估和必要驗證的基礎(chǔ)上確定變更類別。

2、持有人無法確定變更管理類別

持有人在充分研究、評估和必要的驗證基礎(chǔ)上與省級藥品監(jiān)管部門進(jìn)行溝通，省級藥品監(jiān)管部門應(yīng)在20日內(nèi)書面答復(fù)，意見一致的按規(guī)定實施。

對是否屬于審批類變更意見不一致的，持有人應(yīng)當(dāng)按照審批類變更，向CDE提出補充申請。

對屬于備案類變更和報告類變更意見不一致的，持有人應(yīng)當(dāng)按照備案類變更，向省級藥品監(jiān)管部門備案。

境外生產(chǎn)藥品的變更無法確認(rèn)變更管理類別的，可在充分研究、評估和必要的驗證的基礎(chǔ)上與CDE溝通。

3、持有人調(diào)整變更管理類別

持有人可以對變更管理類別進(jìn)行調(diào)整，并按照調(diào)整后的變更管理類別經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實施或者報告。

降低技術(shù)指導(dǎo)原則或持有人變更清單中明確的變更管理類別的，境內(nèi)持有人應(yīng)當(dāng)在充分研究、評估和必要驗證基礎(chǔ)上與省級藥品監(jiān)管部門溝通。意見一致按照規(guī)定實施，意見不一致不得降低變更管理類別。降低境外生產(chǎn)藥品變更管理類別的，應(yīng)當(dāng)在充分研究、評估和必要的驗證基礎(chǔ)上與CDE溝通并達(dá)成一致后實施。

四、?變更監(jiān)督管理

藥品監(jiān)管部門發(fā)現(xiàn)持有人已實施的備案或報告類變更的研究和驗證結(jié)果不足以證明該變更科學(xué)、合理、風(fēng)險可控，或者變更管理類別分類不當(dāng)?shù)?，?yīng)要求持有人改正并對已生產(chǎn)上市的藥品開展風(fēng)險評估，采取相應(yīng)風(fēng)險控制措施。

未經(jīng)批準(zhǔn)、備案在藥品生產(chǎn)過程中進(jìn)行變更或未按照規(guī)定報告的，按照《藥品管理法》相關(guān)規(guī)定依法處理。

五、?設(shè)置6個月變更過渡期

持有人應(yīng)在提出變更的補充申請時承諾變更獲得批準(zhǔn)后的實施時間，實施時間最長原則上不得超過自變更獲批之日起6個月，涉及藥品安全性變更的事項除外，具體以藥品補充申請通知書載明的實施日期為準(zhǔn)。