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治療重度哮喘新靶點(diǎn)TSLP抗體藥物研究進(jìn)展
治療哮喘的藥物通常是以吸入為主的支氣管擴(kuò)張藥(β2受體激動(dòng)劑、膽堿能受體拮抗劑)和糖皮質(zhì)激素,以口服為主的白三烯受體拮抗劑(如孟魯司特鈉),但這些藥物無法控制重度哮喘,因此針對(duì)重度哮喘的抗體藥物成了當(dāng)下研究熱門。
表1 治療哮喘單抗藥物(來源:各企業(yè)年報(bào))
藥物 |
原研 |
靶點(diǎn) |
適應(yīng)癥 |
上市時(shí)間 |
2021年全球銷售額(億美元) |
Xolair |
羅氏/諾華 |
IgE |
嚴(yán)重過敏性哮喘 |
2013年 |
34.39 |
Nucala |
葛蘭素史克 |
IL-5 |
嚴(yán)重嗜酸性粒細(xì)胞哮喘 |
2015年 |
13.42 |
Dupixent |
賽諾菲 |
IL-13、IL-4 |
中重度嗜酸性粒細(xì)胞哮喘 |
2017年 |
52.18 |
Fasenra |
阿斯利康 |
IL-5 |
嚴(yán)重嗜酸性粒細(xì)胞哮喘 |
2017年 |
12.58 |
Tezspire |
阿斯利康/安進(jìn) |
TSLP |
嚴(yán)重?zé)o嗜酸性粒細(xì)胞哮喘 |
2021年 |
- |
胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(thymic stromal lymphopoietin,TSLP)是一種具有多效性的細(xì)胞因子,TSLP的表達(dá)水平已被證明與哮喘患者中氣道炎癥的嚴(yán)重程度呈正相關(guān),TSLP及下游信號(hào)分子對(duì)哮喘的發(fā)生及發(fā)展過程具有重要作用。TSLP可激活哮喘患者氣道平滑肌上的樹突狀細(xì)胞、肥大細(xì)胞、NKT細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞與細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)相互作用,募集中性白細(xì)胞,加重氣道炎癥的發(fā)生發(fā)展。
圖1 TSLP在哮喘中的作用機(jī)制(來源:DOI:10.3390/ijms19041231)
目前TSLP單抗藥物研發(fā)進(jìn)度最快的企業(yè)阿斯利康/安進(jìn)的Tezspire已于2021年12月在美國、2022年7月在歐盟獲批上市,也是首款針對(duì)嚴(yán)重?zé)o嗜酸性粒細(xì)胞哮喘的藥物。
表2 TSLP單抗藥物研發(fā)進(jìn)展(來源:藥智網(wǎng))
Tezspire:在PATHWAY的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,與安慰劑相比,Tezspire可使嚴(yán)重哮喘患者急性發(fā)作減少62%-71%;在NAVIGATOR的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中,同樣證明Tezspire可以有效緩解各種原因引起的嚴(yán)重哮喘,將哮喘急性發(fā)作降低56%。
CSJ117:由諾華開發(fā)的是一款治療哮喘的人類中和抗體片段,通過干粉吸入,直接抵達(dá)肺部起效。初步研究結(jié)果表明,CSJ117降低了過敏原誘導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量,能夠減輕過敏性哮喘患者的氣道炎癥,并支持作為吸入性抗TSLP的進(jìn)一步研究。
CM326:由成都康諾亞研發(fā),為國內(nèi)首個(gè)進(jìn)入2期臨床研究階段的TSLP靶點(diǎn)藥物。2021年11月,康諾亞和石藥簽訂了項(xiàng)目轉(zhuǎn)讓協(xié)議,康諾亞將獲得1億元首付款及根據(jù)開發(fā)進(jìn)度支付的最高1億元開發(fā)里程碑費(fèi)用。
BSI045B:2021年10月在澳大利亞獲批進(jìn)入1期臨床研究階段,在國內(nèi)也正在開展治療重度哮喘的臨床試驗(yàn),早在2017年,正大天晴就與博奧信簽訂合作開發(fā)協(xié)議,獲得BSI-045B項(xiàng)目在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。
HBM9378:2018年和鉑醫(yī)藥與科倫博泰達(dá)成全球戰(zhàn)略合作,共同研究、開發(fā)和商業(yè)化新型全人源抗體藥物;于2022年2月針對(duì)中重度哮喘患者的HBM9378單抗藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。
QX008N:2022年5月荃信生物自主研發(fā)的重組人源化抗TSLP單克隆抗體QX008N注射液獲批臨床,用于治療哮喘、慢性阻塞性肺疾病。
值得注意的是,針對(duì)TSLP靶點(diǎn)的默沙東MK-8226、羅氏RG7258和安斯泰來ASP7266單抗藥物由于安全性等原因在進(jìn)行1期臨床試驗(yàn)后停止開發(fā)。
整體看來,目前全球針對(duì)TSLP的抗體藥物布局多集中在哮喘這一適應(yīng)癥上,雖然國際有部分企業(yè)終止研發(fā),但國內(nèi)企業(yè)快速跟隨,研發(fā)數(shù)量和進(jìn)度處于國際領(lǐng)先。此外,諾華的CSJ-117作為吸入療法治療重度哮喘,后期值得重點(diǎn)關(guān)注。
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